Agent Ethan Hunt (Tom Cruise) kümmert sich mittlerweile nur noch um die Ausbildung neuer Agenten und führt ein ruhiges Leben mit seiner Freundin Julia (Michelle Monaghan). Dann erfährt er jedoch, dass seine Schülerin Lindsey (Keri Russell) bei einem verdeckten Einsatz enttarnt wurde und nun gefangen gehalten wird. Ethan begibt sich mit seinem Team auf Rettungsmission – allerdings mit katastrophalem Ausgang. Als die IMFler weitere Nachforschungen anstellen, führen die Spuren zum Informations- und Waffenhändler Owen Davian (Philip Seymour Hoffman), der etwas ganz Großes zu planen scheint. Kurzerhand wird beschlossen, Davian zu entführen - womit sich Ethan einen gnadenlosen Feind schafft...

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