Florenz, 1429: Die Geschichte von Die Medici - Herrscher von Florenz beginnt mit einem tragischen Ereignis, als das Oberhaupt der einflussreichen Medici-Familie, Giovanni de Medici (Dustin Hoffman), stirbt und für Ratlosigkeit sorgt.

Nun ist es die Aufgabe von Cosimo de Medici (Richard Madden), in die Fußstapfen seines Vaters zu treten und sein Vermächtnis fortzuführen. Was die meisten Menschen aber nicht wissen: Giovanni ist nicht friedlich im Schlaf aus dem Leben geschieden, sondern wurde kaltblütig ermordet. Cosimo macht es sich zur Aufgabe, den oder die Mörder seines Vaters zu finden. Immerhin muss er selbst um die Machtstellung seiner Familie sowie sein eigenes Leben fürchten.

Treu zur Seite stehen ihm dabei sein Bruder, Lorenzo de Medici (Stuart Martin), sowie sein loyaler Diener, Marco Bello (Guido Caprino). Könnte Rinaldo Albizzi (Lex Shrapnel), seit vielen Jahren unerbittlicher Erzfeind der Medici-Familie, für den Tod von Giovanni verantwortlich sein?

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